7年后，Skull Heart和一位新的Skullgirls再次浮出水面。 这一位是一名叫Marie的小女孩。她是一个孤儿。她寻找Skull Heart的原因是为了复仇。几年前，她和一个相依为命的孤儿Patricia被Medici家族的人贩子集团绑架了，并饱受折磨，Patricia甚至被变态男截肢做成了真人玩偶，不过Marie的运气比Patricia好，她逃跑了。并将其怀恨在心，决定寻找Skull Heart来为Patricia报仇。
不过，为了顺利完成她的报仇计划，她必须先打倒那些想要阻止她存在的人——7年前剩下来的反Skullgirl实验室和组织。
Filia和Painwheel（Carol）以前的样子
同时，她结交了一个号称为神派来引导Skullgirl的使者。 一位叫辛劳与麻烦 - Double的修女-她号称为Divine Trinity的仆人，并号称Skull Heart是Divine Trinity的杰作，用来毁灭人间的一个武器。Marie和Double一起杀死了反Anti-Skullgirl组织-LastHope，因为她们对Skull Heart最了解，甚至知道Divine Trinity的事情。但是，她们故意留下了一位幸存者，血之浪漫 - Valentine，并以死亡作为威胁逼着她和Skullgirl一起合作。Marie要求Valentine混入反Skullgirls 8号实验室(LAB-8)当间谍，并在合适的时候将整个实验室毁掉。但是，Valentine并没有想要和她们合作，在表面上和她们同盟的时候，自己却在背后不仅计划打倒Skullgirl，同时还预算着改如何打倒Divine Trinity。而且，她在之前就加入了LAB-0，一个非法的地下反Skullgirl的实验室，实验室的主持是Dr Brain Drain，到处绑架小孩来做不人道的实验。他和Valentine一起绑架了一个叫Carol的小女孩，并将其改造成了半死死刑 - Painwheel。在Valentine混入LAB-8并将情报交给了Marie之后，Marie惊人的发现，LAB-8的最终武器居然是当年被变态男折磨的Patricia。原来Patricia被LAB-8的主持，Dr Avian给解救了，并在Patricia同意的情况下，给她装上了战斗假肢，将她变成了一个超人的人体武器，改名为谋杀转轮 - Peacock。因此，Marie要求，将Dr avian杀掉，毁掉LAB-8，但不能碰Peacock一根毫毛。 Valentien答应了，但Double对这个建议并不满意。于是，Double去询问Divine Trinity，最终Divine Trinity认为Marie的心太坚强了，自己的意念很独立，想要靠Skull Heart来操作很困难，要求Double再等一会，如果还是这样就让Double把Marie销毁。
